昆明植物所在帚状香茶菜二萜的结构与功能研究中取得新进展

昆明植物研究所 李行任 2022-06-22

  具有新颖结构和多样活性的萜类二聚体和杂萜近年来引起了国内外有机合成、生物合成和药理研究的极大关注,成为天然产物化学研究领域的热之一。近十年来,黄金城xhjc1122昆明植物研究所普诺·白玛丹增专题攻关组对香茶菜属药用植物帚状香茶菜Isodon scoparius化学成分的结构与功能开展了系统性的研究,取得了系列研究成果(Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 12859Org. Lett., 2021, 23, 5647Tetrahedron Lett., 2021, 73, 153133Tetrahedron, 2020, 76, 131043J. Asian Nat. Prod. Res., 2019, 21, 977Chin. J. Nat. Med., 2018, 16, 456J. Nat. Prod., 2017, 80, 2026Org. Lett., 2015, 17, 6062Org. Lett., 2013, 15, 4446Org. Lett., 2013, 15, 314),其中,杂二萜(-)‐isoscopariusin A和二萜二聚体scospirosin B不仅结构新颖,同时表现出了显著的免疫抑制活性

  近期,专题组从该种植物中发现了两类(3具有新颖6/6/5/6/6双螺环骨架和6/6/5/6/5/6多环骨架的对映-克罗烷型二萜二聚体scoparicacids A–C13,图1,并通过分子内双羟醛缩合反应从前期已发现的scospirosin A出发一步构建骨架中的5/6/5环系,实现了3合成(图2),从而确定了其绝对构型通过药理学研究表明:化合物1脂多糖(Toll样受体4TLR4)激动剂)和刀豆蛋白A诱导的BT淋巴细胞的增殖均表现出显著的免疫抑制活性(IC502.24 ± 0.327.21 ± 0.13 μM;化合物23选择性地抑制B淋巴细胞增殖(IC500.142 ± 0.02  12.07 ± 1.05 μM;并且化合物23TLR7TLR9激动剂诱导的B淋巴细胞增殖产生显著的抑制作用,其中化合物2的活性更强IC50: 0.055± 0.01 0.145± 0.01 μMCC50: 24.61 μM)。围绕TLR4TLR7信号开展的作用机制研究表明,化合物23TLR7信号引起的增殖效应更为敏感,并通过抑制其下游的NF-κB信号转导发挥抑制作用。该研究结果提示,化合物23对自身免疫性疾病中关键的TLR信号及其诱导的免疫细胞效应具有选择性的抑制活性,作为自身免疫相关疾病的潜在候选分子具有理想的开发前景。 

 

Scoparicacids A–C13的发现及其免疫抑制活性 

 

化合物310的半合成研究 

  近日,相关研究成果Discovery and Biological Evaluation of Dispirocyclic and Polycyclic ent-Clerodane Dimers from Isodon scoparius as Novel Inhibitors of Toll-like Receptor Signaling为题,国际有机化学知名期刊Organic Chemistry Frontiers发表(2022, DOI: 10.1039/D2QO00723A,中科院昆明植物研究所李行任博士和中科院上海药物所陈丽博士共同第一作者,中科院昆明植物研究所普诺·白玛丹增研究员与中科院上海药物所何世君副研究员共同通讯作者 

  除二萜二聚体外,专题组还从该种植物中发现了10个新的杂二萜scopariusicides D–M110)。该类化合物环丁烷并γ/δ-内酯结构片段,其绝对构型通过谱图分析、单晶X-射线衍射分析、化学转化和TDDFT ECD计算等多种方法确证。对于该类化合物的生源合成途径分析表明,其推测是由苯丙素与对映-克罗烷二萜通过[2+2]头尾相连(head-to-tail)的加成方式所产生,且其ECD谱图与加成的正/反面接近方式具有相关性(图3)。药理学研究表明,化合物5对皮质酮诱导的PC12细胞损伤表现出显著的保护作用;67对CD3/CD28抗体激活T细胞表现出中等的免疫抑制活性。 

 

Scopariusicides D–M的发现及其可能的生源途径 

  该研究成果以Scopariusicides D–M, ent-Clerodane-based Isomeric Meroditerpenoids with a Cyclobutane-fused γ/δ-Lactone Core from Isodon scoparius为题,在国际有机化学知名期刊Bioorganic Chemistry发表(2022, DOI: 10.1016/j.bioorg.2022.105973,昆明植物所李行任博士和胡坤博士共同第一作者,普诺·白玛丹增研究员为通讯作者成都医学院刘阳课题组在免疫抑制活性研究方面给予支持与帮助 

  以上研究工作得到了NSFC-云南联合基金项目(U2002221)、科技部第二次青藏高原综合科学考察研究项目(2019QZKK0502)、国家自然科学基金项目8167332981903520)、中科院西部之光交叉团队和云南省杰出青年科学基金2019FJ002等项目的联合资助。 

  

  

新黄金城xhjc-黄金城xhjc1122-欢迎莅临Welcome!