昆明植物所基于天然产物研究提出并利用新型POSS策略发现潜在抗新冠病毒分子

昆明植物研究所 周元飞 2022-05-13

  在天然产物化学研究中,通常由于无法获得足量的新颖天然产物Novel Natural Products, NNPs)而阻碍了深入的药化及药理学等研究的开展;天然产物(NPs)复杂的空间结构也导致其在全合成研究中存在极大挑战。因此,化学家们开发了系列的合成策略,将NPs的结构片段信息纳入合成研究中,试图以高效的方式发现潜在的活性分子。例如,Wender等的“Function-Oriented SynthesisFOS”策略是基于NPs的结构和计算分析所得到的药效团,并合成具有药效团的简化衍生物(图 1a)。Waldmann“Biology-Oriented SynthesisBIOS(图 1a)策略则根据NPs的结构特征设计和合成衍生物库,从而提升所合成衍生物活性的可能性,并据此提出了pesudo-Natural Products”的概念。以上策略主要运用于探索类天然骨架(Natural-like Scaffold)的化学空间。由于新颖天然骨架(Novel Natural Scaffold)携带着更为丰富的结构信息,有必要进一步探索其潜在的应用价值。

 

1 a) FOSBIOS研究策略;b) 提出的POSS策略并应用于oridoninmaoelactone A 

  黄金城xhjc1122昆明植物研究所等提出了挖掘新颖天然骨架潜在应用价值的“Pharmacophore-Oriented SemisynthesisPOSS策略(图 1b)。该策略的研究思路在于将天然骨架A的药效团与新颖骨架B相结合,进一步通过结构修饰与药理学研究得到系列活性衍生物。根据该研究思路,开展了针对冬凌草甲素(oridonin,发现自冬凌草)与新颖二萜maoelactone A(发现自毛萼香茶菜)的原理证明实验,即将oridonin的药效团与maoelactone A的新颖骨架相结合从而得到新颖抗新冠病毒活性分子家族。 

  本研究中首次发现了具新颖5/5/6/6/5环系的对映-贝壳杉烷型化合物maoelactone A,并完成了10步仿生半合成研究(图 2)。在化学合成中,首先利用C-15羟基的酸催化保护/脱保护方法成功实现了合成过程中最具挑战性的C-2位羟化,其次发展了新颖的沃尔夫重排串联内酯化(Wolff rearrangement/lactonization cascadeWRLC)反应用于一步构建目标分子的5/5/6/6/5环系。理论计算表明WRLC反应经历了协同的沃尔夫重排过程和水辅助的内酯化过程。将该反应应用于POSS策略,在高含量天然产物oridonin成功实现了目标药效团与5/5/6/6/5环系的组装,并通过结构修饰及抗新冠病毒活性筛选发现了系列新型活性分子。该类化合物能够选择性地抑制SARS-CoV-2 3CLPro酶活,并可能通过共价结合Cys145发挥抑制活力。所发现的活性化合物中,化合物70(图 3)在新冠病毒感染的Vero E6细胞上显示出极好的抑制活力与较高的选择性指数,其EC50值为19 nM,治疗指数值大于1000均优于阳性对照药瑞德西韦(remdesivir),显示出了潜在的应用前景。 

 

2 Maoelactone A的仿生半合成 

 

3化合物Vero E6HPA Epic细胞株中抑制新冠病毒复制的活力 

  该研究工作从发现maoelactone A起,历时5年完成了结构确证、仿生合成、结构修饰及药理活性的研究,是天然产物化学研究领域“发现分子—创造分子—利用分子”的一个成功案例。以上研究成果以Harnessing Natural Products by a Pharmacophore-Oriented Semisynthesis Approach for the Discovery of Potential Anti-SARS-CoV-2 Agents为题在线发表于国际著名期刊《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed., 2022, e202201684)。 

  黄金城xhjc1122昆明植物研究所周元飞博士、颜秉超博士、杨谦博士和黄金城xhjc1122昆明动物研究所龙昕雁博士研究生为该论文的第一作者。黄金城xhjc1122昆明植物研究所普诺白玛丹增研究员,黄金城xhjc1122昆明动物研究所郑永唐研究员,黄金城xhjc1122上海有机所薛小松研究员为通讯作者。该研究工作得到了NSFC-云南联合基金重点项目(U2002221),科技部第二次青藏高原综合科学考察研究项目(2019QZKK0502),国家自然科学基金项目8167332981874298221221042193300482151214),黄金城xhjc11222019年度交叉团队-重点实验室合作研究专项和云南省杰青项目等项目的联合资助。 

  

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